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          科學家首次成功根除人類細胞中的HIV-1

          作者:admin 發表于:2014-07-24 點擊:1196  保護視力色:
          HIV-1的病毒已被證明是頑強的,并且其基因組永久地插入受害者的DNA中,迫使患者需要終生服藥來控制病毒以及防止新的攻擊?,F在,坦普爾大學醫學院的一個研究組已經設計出一種切割整合的HIV-1基因的方法。


          科學探索

           
          PNAS:科學家首次成功根除人類細胞中的HIV-1
           

          HIV-1病毒。圖片來源:?·羅伯托·特魯希略/維基百科

           

            HIV-1的病毒已被證明是頑強的,并且其基因組永久地插入受害者的DNA中,迫使患者需要終生服藥來控制病毒以及防止新的攻擊?,F在,坦普爾大學醫學院的一個研究組已經設計出一種切割整合的HIV-1基因的方法。相關文章發表于2014年7月21日的《PNAS》雜志上。

            “這是邁向永久治愈艾滋病道路上的重要一步,” 坦普爾大學醫學院神經科學系的教授兼主任卡邁勒·哈利利博士說。哈利利和他的同事,坦普爾大學醫學院神經科學系的副教授胡文慧博士,共同領導這個標志性的工作,首次成功的在人類細胞中消除潛在的HIV-1病毒?!斑@是令人振奮的發現,但它尚未做好進入臨床的準備。這個概念證明,我們正朝著正確的方向前進,” 哈利利博士補充說,他同時也是坦普爾大學神經病毒學系和NeuroAIDS綜合中心的主任。

            在這項研究中,哈利利和他的同事探討如何創建刪除HIV-1前病毒DNA的分子工具。在部署時,稱為核酸酶的DNA剪切酶和靶向RNA鏈的引導RNA(gRNA)的一個組合,追捕病毒基因組和切除HIV-1DNA。然后,細胞的基因修復機制接管,將斷開的基因組焊接回來——導致無病毒細胞。

            “由于HIV-1永遠不會被免疫系統清除,但病毒的清除對于疾病的治愈是必要的,”哈利利說,他的研究主要集中在病毒感染的神經病發病機制。他說,理論上,同樣的技術也可被用來對付各種病毒。

            研究表明,這些分子工具也有希望作為治療性疫苗;攜帶核酸酶RNA的細胞組合被證明不受HIV感染。

            根據美國疾病控制和預防,在當今世界上,超過3,300萬人感染HIV,包括美國的100多萬人。每年,另有50,000美國人感染病毒。

            在發達世界的過去15年里,雖然高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)已經控制感染者的HIV-1,然而該病毒依然可以在任何處理中斷之后再次肆虐。即使HAART能夠很好地控制HIV-1的復制,但揮之不去的HIV-1仍然對健康有影響?!癏IV-1的低水平復制,更容易使患者遭受與衰老相關的疾病之苦,” 哈利利說。這些疾病包括心肌病(一種心臟肌肉削弱的疾病),骨疾病,腎臟疾病,以及神經認知障礙?!斑@些問題往往是由必須采取控制病毒的毒性藥品加劇的,” 哈利利補充道。

            哈利利說,研究人員基于一個系統上的HIV-1編輯的兩部分,該系統演變為一種細菌防止感染的防御機制。哈利利的實驗室設計一個含有20個核苷酸的gRNA鏈與Cas9配對靶向HIV-1 DNA。該gRNA靶向稱為長末端重復序列(LTR)的基因調控區。LTRs位于HIV-1基因組的兩端。通過靶向兩端的LTR,該Cas9核酸酶可以切除由9,709個核苷酸組成的HIV-1基因組。為了避免gRNA無意中與病人的任一部分基因組結合的任何風險,研究人員選擇了不會出現在人類DNA的任何編碼序列中的核苷酸序列,從而避免了脫靶效應和隨后的細胞DNA損傷。

            這個編輯過程在好幾個含有HIV-1的細胞類型中都是成功的,包括小膠質細胞和巨噬細胞,以及T-淋巴細胞?!癟細胞和單核細胞是HIV-1感染的主要細胞類型,所以它們是這種技術的最重要的目標,” 哈利利說。

            哈利利說,在該技術準備用于病人之前,HIV-1的根除方法還面臨著一些重大挑戰。研究人員必須設計一種方法,將治療劑釋放到每一個受感染的細胞中。最后,由于HIV-1很容易發生突變,可能需要每個病人的獨特的病毒序列進行個體化治療。

            “我們正在研究一些策略,以便我們可以構建成臨床前研究,”哈利利說?!拔覀兿M軌蚋颊咧械拿恳粋€HIV-1副本,這會治好艾滋病,我覺得這技術是我們能夠做到這一點的方式?!?來源:生物幫)


            原文摘要:

          RNA-directed gene editing specifically eradicates latent and prevents new HIV-1 infection

          Wenhui Hu, Rafal Kaminski, Fan Yang, Yonggang Zhang, Laura Cosentino, Fang Li, Biao Luo,David Alvarez-Carbonell, Yoelvis Garcia-Mesa, Jonathan Karn, Xianming Mo and Kamel Khalili

            AIDS remains incurable due to the permanent integration of HIV-1 into the host genome, imparting risk of viral reactivation even after antiretroviral therapy. New strategies are needed to ablate the viral genome from latently infected cells, because current methods are too inefficient and prone to adverse off-target effects. To eliminate the integrated HIV-1 genome, we used the Cas9/guide RNA (gRNA) system, in single and multiplex configurations. We identified highly specific targets within the HIV-1 LTR U3 region that were efficiently edited by Cas9/gRNA, inactivating viral gene expression and replication in latently infected microglial, promonocytic, and T cells. Cas9/gRNAs caused neither genotoxicity nor off-target editing to the host cells, and completely excised a 9,709-bp fragment of integrated proviral DNA that spanned from its 5′ to 3′ LTRs. Furthermore, the presence of multiplex gRNAs within Cas9-expressing cells prevented HIV-1 infection. Our results suggest that Cas9/gRNA can be engineered to provide a specific, efficacious prophylactic and therapeutic approach against AIDS.

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