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              復制壓力促進造血干細胞老化

              作者:admin 發表于:2014-08-03 點擊:1592  保護視力色:
              加州大學舊金山分校的Johanna Flach和同事們,比較了分離自年輕和老齡小鼠骨髓的HSCs。相比年輕的細胞,老化的HSCs顯示功能衰退,以及表明DNA損傷的γH2AX信號。


              科學探索

               
              復制壓力促進造血干細胞老化
               

                組織更新是一個基本的生理過程,其依賴于長壽命的、自我更新干細胞的再生能力。然而在衰老的過程中,干細胞的功能會逐漸減退。像其他的長壽命干細胞一樣,隨著衰老造血干細胞(HSCs)往往會累積DNA損傷。這樣的損傷會降低HSCs再生血細胞譜系的能力,提高白血病等疾病的風險。但目前對于引起這種損傷的原因,以及它導致衰老HSCs功能減退的機制卻知之甚少。

                在細胞增殖過程中DNA復制之時往往會產生一些遺傳錯誤,當細胞無法修復這些錯誤時則會發生DNA損傷。存在DNA修復缺陷的小鼠和人類比沒有這種缺陷的小鼠和人類衰老得更快,表明了DNA損傷是干細胞,尤其是老化HSCs衰退的主要推手。但對于導致HSCs DNA損傷的潛在原因卻一直存在激烈的爭議。因為細胞內在和外在的一些因素都可以影響老化HSCs定位的環境。

                為了探究老化HSCs中DNA損傷的起源和影響,加州大學舊金山分校的Johanna Flach和同事們,比較了分離自年輕和老齡小鼠骨髓的HSCs。相比年輕的細胞,老化的HSCs顯示功能衰退,以及表明DNA損傷的γH2AX信號。伴隨著γH2AX,一些與無效DNA復制(稱作為DNA復制壓力)相關的蛋白質豐度升高,它們促進了ATR信號,改變了許多的細胞功能。這些細胞還顯示出延遲進入及通過S期——基因組是在細胞周期的這一時期進行復制。此外,在老化HSCs中DNA復制往往停滯,標志細胞核染色體斷裂的53BP1 bodies增多。

                為了查明導致老化HSCs中復制壓力增高的分子缺陷,Flach等比較了年輕和老化HSCs中的基因表達譜。發現相比于年輕HSCs,老化HSCs中編碼MCM4和MCM6蛋白的基因表達減少。MCM4和MCM6是正確的復制必需的一種MCM蛋白復合物的兩個組成元件。

                作者們發現,采用實驗方法耗盡年輕HSCs中的MCM4和MCM6會損害細胞的功能。將這些細胞植入到小鼠體內,像老化HSCs一樣它們顯示出較差的再生血液系統的能力,表明低水平的MCM4和MCM6與復制壓力,及由此導致的功能衰退有關。與之相一致,采用化合物引起復制壓力也可損害年輕的HSCs。

                最后,Flach等調查了γH2AX存在于停止增殖、因此無法體驗復制壓力的HSCs中的原因。他們在核糖體DNA(rDNA)內一些基因中發現了長期損傷信號跡象,其中許多的基因編碼了與核糖體組裝相關的元件。由于rDNA難于復制,因此易于遭受復制壓力。作者們證實,持續的損傷與一些rDNA基因低水平表達有關。細胞生成了較少的核糖體,因此無法產生足夠的蛋白質來支持細胞功能,這種狀態稱之為核糖體生物合成應激(ribosomal biogenesis stress)。

                這些研究結果表明了,老化HSCs經歷了復制壓力和核糖體生物合成應激。前者有可能觸發了后者,其至少對老年血液再生受損負部分的責任。(來源:生物幫)


                原文摘要:

              Replication stress is a potent driver of functional decline in ageing haematopoietic stem cells

              Johanna Flach, Sietske T. Bakker, Mary Mohrin, Pauline C. Conroy, Eric M. Pietras, Damien Reynaud, Silvia Alvarez, Morgan E. Diolaiti, Fernando Ugarte, E. Camilla Forsberg,Michelle M. Le Beau, Bradley A. Stohr, Juan Méndez, Ciaran G. Morrison & Emmanuelle Passegué

                Haematopoietic stem cells (HSCs) self-renew for life, thereby making them one of the few blood cells that truly age. Paradoxically, although HSCs numerically expand with age, their functional activity declines over time, resulting in degraded blood production and impaired engraftment following transplantation. While many drivers of HSC ageing have been proposed, the reason why HSC function degrades with age remains unknown. Here we show that cycling old HSCs in mice have heightened levels of replication stress associated with cell cycle defects and chromosome gaps or breaks, which are due to decreased expression of mini-chromosome maintenance (MCM) helicase components and altered dynamics of DNA replication forks. Nonetheless, old HSCs survive replication unless confronted with a strong replication challenge, such as transplantation. Moreover, once old HSCs re-establish quiescence, residual replication stress on ribosomal DNA (rDNA) genes leads to the formation of nucleolar-associated γH2AX signals, which persist owing to ineffective H2AX dephosphorylation by mislocalized PP4c phosphatase rather than ongoing DNA damage. Persistent nucleolar γH2AX also acts as a histone modification marking the transcriptional silencing of rDNA genes and decreased ribosome biogenesis in quiescent old HSCs. Our results identify replication stress as a potent driver of functional decline in old HSCs, and highlight the MCM DNA helicase as a potential molecular target for rejuvenation therapies.

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